Eficacia y seguridad del Metotrexate con dosis altas y vía parenteral en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal

Introducción

El Metotrexate (MTX) se ha empleado como tratamiento de segunda línea en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Existen pocos estudios que evalúen su eficacia en enfermedad de Crohn (EC) y tan solo uno en colitis ulcerosa (CU). En todos ellos el número de pacientes ha sido pequeño y la dosis y vía de administración diferente, lo que hace que sean estudios poco homogéneos y no comparables. Son escasos los datos de seguridad en EII por lo que su uso está limitado a pesar de su bajo coste.

Objetivos

Evaluar la eficacia a corto y largo plazo del MTX en la EII, la aparición de efectos adversos (EA) de interés e identificar variables asociadas a su eficacia y seguridad.

Pacientes y métodos

Se incluyeron aquellos pacientes con EII (datos extraídos de la base de datos ENEIDA local) que recibieron tratamiento con MTX a dosis de inducción de 25 mg/semana vía parenteral (periodo de inclusión: julio de 2000-marzo de 2010). Los pacientes que respondieron continuaron mantenimiento con 10-15 mg/semana vía parenteral. Se evaluó la eficacia a corto plazo (<16 semanas) y largo plazo (>16 semanas) así como la aparición de EA de interés que obligaron a su suspensión. La eficacia a corto plazo se evaluó como remisión: <3-4 deposiciones diarias, sin productos patológicos y sin necesidad de tratamiento con esteroides en un plazo de al menos tres meses y, respuesta: mejoría clínica significativa (disminución del número de deposiciones entre 4-6 diarias, con escasa emisión de sangre) sin llegar a alcanzar la remisión. La eficacia a largo plazo se evaluó en función de la ausencia de recidiva clínica significativa (RCS) a lo largo del seguimiento (nuevo brote con necesidad de esteroides y desarrollo de corticodependencia o recidiva grave con necesidad de otros tratamientos médicos o cirugía). Mediante estudio comparativo se intentaron identificar variables que se asociaran a su eficacia y seguridad.

Resultados

Se revisaron 46 pacientes: 41% CU (74% hombres y 26% mujeres; edad media 51 años) y 59% EC (59% hombres y 41% mujeres; edad media 43 años). La indicación de tratamiento con MTX más frecuente fue corticodependencia e intolerancia/EA a tiopurinas. En CU, el 74% presentó eficacia a corto plazo y de éstos, 93% presentó respuesta y tan solo el 7% presentó remisión completa. El 71% de estos pacientes no presentaron RCS mientras que el 29% tuvo RCS a largo plazo con una mediana de tiempo de 9 meses (rango 1-19). En EC, el 70% de los pacientes mostraron eficacia a corto plazo, todos presentaron respuesta inicialmente pero ninguno de ellos alcanzó la remisión. El 86% de los pacientes no presentó RCS mientras que el 14% restante sí la presentó con mediana de tiempo de 8.8 meses (rango 2-15). La incidencia acumulada de EA fue 28%, con una tasa de incidencia del 5% paciente/año. La mediana de aparición de EA desde el inicio del tratamiento fue de 3 meses. Los más frecuentes fueron hepatotoxicidad (43%), intolerancia digestiva (37%) y mielotoxicidad (13%). Tan solo el antecedente de corticorefractariedad se asoció a un mayor riesgo de aparición de EA (69% vs 30%, p=0,045).

Conclusiones

MTX puede ser una alternativa para inducir y mantener respuesta en pacientes con EC y CU corticodependientes e intolerantes a tiopurinas. Sin embargo, hasta un tercio tuvieron que suspender el tratamiento por EA, la mayoría durante los primeros meses.

Palabras claves

Metotrexate, eficacia, seguridad.

Introduction

Methotrexate (MTX) has been used as a second-line treatment for inflammatory bowel disease (IBD). Few studies evaluate its efficacy in Crohn's Disease (CD) and only one in ulcerative colitis (UC). In all cases, the number of patients was small and the dose and route of administration different, which makes the studies very heterogeneous and not comparable.

There are few data on safety in IBD so its use is limited despite its low cost.

Aims of this study

To evaluate MTX efficacy in IBD in the short and long-term, the occurrence of significant adverse effects (AEs) and to identify variables related to its efficacy and safety.

Patients and methods

We included patients suffering from IBD (data from the local database ENEIDA) treated with MTX with a 25 mg/week intravenous induction dose (inclusion period: July 2000-March 2010). Patients who responded to treatment continued maintenance with a 10-15 mg/week injection. An evaluation of efficacy in the short term (< 16 weeks) and in the long term (> 16 weeks) was carried out as well as the emergence of significant AEs that forced its suspension. The short-term efficacy was evaluated as remission: <3-4 stools per day without pathological products and not requiring treatment with steroids in a period of at least three months and, with this response: significant clinical improvement (decrease in the number of stools between 4-6 per day, with low emission of blood) without achieving remission. The evaluation of the long-term efficacy was based on the absence of clinically significant relapse (CSR) during follow-up (new outbreak requiring the administration of steroids and development of corticosteroid dependence or severe relapse requiring other medical treatment or surgery). The variables related to its efficacy and safety were tried to be identified by means of a comparative study.

Results

46 patients were examined: 41% UC (74% men and 26% women, average age, 51) and 59% CD (59% men and 41% women, average age, 43). The most frequent indication for treatment with MTX was corticosteroid dependence and intolerance/AEs to thiopurines. 74% of patients with UC showed efficacy in the short-term, 93% of them showed response and only 7% showed complete remission. 71% of these patients did not show a CSR while 29% showed a long-term CSR with a median time of 9 months (range 1-19). 70% of patients with CD showed efficacy in the short term, and all of them showed response initially but none of them achieved remission. 86% of patients did not show CSR while the 14% remaining showed CSR with a median time of 8.8 months (range 2-15). The cumulative incidence of AEs was 28%, with an incidence rate of 5% patient/year.

The median occurrence of AEs from the start of treatment was 3 months. The most common AEs were hepatotoxicity (43%), gastrointestinal intolerance (37%) and myelotoxicity (13%).

Only those cases of patients with a history of cortical refractoriness were related to an increased risk of AEs (69% vs 30%, p = 0.045).

Conclusions

MTX may be an alternative for inducing and maintaining response in patients with corticosteroid-dependent CD and UC who are intolerant to thiopurines. However, treatment had to be stopped in up to one third of patients due to AEs, mostly occurring during the first months.

Key words

Methotrexate, efficacy, safety.