Factores predictores de respuesta a tratamiento con rifaximina en pacientes con sobrecrecimiento bacteriano

Introducción

El Sobrecrecimiento Bacteriano de Intestino Delgado (SBID o SIBO por sus siglas en inglés) se define como un síndrome malabsortivo secundario a una proliferación bacteriana del intestino, especialmente en el intestino delgado[1]. El principal mecanismo de defensa contra la sobrecolonización intestinal es la existencia de un flujo unidireccional continuo, orocaudal que depende de una motilidad gastrointestinal preservada. Hay otros mecanismos de defensa para prevenir el SBID: la secreción ácida gástrica, la preservación de la válvula ileocecal, la producción de Ig A secretora específica (lisozima y análogos de los receptores epiteliales), la propia flora intestinal por interacción con los microorganismos patógenos, y las propiedades bacteriostáticas de la secreción biliar y pancreática. La etiología del SBID es compleja y puede asociarse a alteraciones de los mecanismos reguladores de la flora intestinal (ejemplo: aclorhidria[2], insuficiencia pancreática exocrina, síndromes de inmunodeficiencia), alteraciones anatómicas (ejemplo: obstrucción intestinal, divertículos, fístulas, asas ciegas quirúrgicas, resecciones ileocecales) y/o alteraciones en la motilidad intestinal (ejemplo: esclerodermia, neuropatía autonómica asociada a diabetes mellitus, enteritis rádica, pseudobstrucción intestinal)[3], [4]. En muchos de estos pacientes coinciden más de uno de estos factores.

Los síntomas que se asocian al SBID son la distensión abdominal, flatulencia, diarrea, malabsorción, pérdida ponderal y malnutrición. El patrón oro para establecer el diagnóstico es el cultivo del aspirado yeyunal pero su poca aplicación clínica ha hecho que los tests no invasivos de aliento espirado con hidrógeno y metano con sobrecarga de glucosa o lactulosa sean de mayor utilidad práctica[5].

El tratamiento de esta situación continua siendo un reto ya que es una situación de alta complejidad ya que se unen múltiples factores en ocasiones no modificables, debe abarcar el soporte nutricional individualizado y el uso de antibióticos con selectividad gastrointestinal con aplicación cíclica que debe garantizar la erradicación del SBID[1].

Objetivo

Nuestro objetivo es evaluar en nuestra serie de pacientes la estrategia de tratamiento en el SBID siendo el tratamiento de primera línea la administración de rifaximina debido a ser este un antibiótico con baja absorción gastrointestinal y óptima actividad bactericida[6], [7] lo que facilita su administración de forma cíclica. Se evalúan e identifican los factores predictores de mala respuesta al mismo.

Material y métodos

Se analizaron todos los test de aliento con Hidrógeno espirado con sobrecarga de glucosa (TAHG) para el diagnóstico de SBID realizadas en nuestra Unidad de PruebasFuncionales entre Enero de 2008 y Diciembre de 2010, siendo esta prestación realizada únicamente en nuestros servicios hospitalarios y que incluye, además del propio Hospital Costa del Sol, 10 Centros de Salud del Distrito distribuidos en los municipios de Benalmádena, Fuengirola, Mijas, Marbella y Estepona.

Para el diagnóstico de SBID se realiza un TAHG. Para minimizar la excreción basal de hidrógeno el paciente debe seguir durante las 48 horas previas a la realización del test una dieta pobre en fibra. Se evita también el consumo de carbohidratos (pasta y pan). Acude a la cita en ayuno de al menos 12 horas, sin fumar desde la noche anterior, recomendando no realizar ejercicio previamente. Por la mañana se lava los dientes con 20 ml de solución con clorhexidina al 0.05%. Se recoge una muestra alveolar basal de aliento inmediatamente antes de la ingestión de un preparado con glucosa. Esta muestra debe ser inferior a 10 ppm de H2. Si la basal determinada es superior a 20 ppm se considerará que hay sobrecrecimiento bacteriano. Valores entre 10 y 20 sugieren ayuno incompleto antes de la prueba o ingesta de comida de lenta digestión el día anterior a la prueba. Se administra una dosis de 60 gr. de glucosa en forma de fórmula isosmótica (200 ml). Posteriormente se recogen y miden muestras alveolares de hidrógeno cada 15 minutos durante 2 horas después de que la dosis de glucosa haya sido ingerida. La interpretación de resultados se hará con variables categóricas: Positivo cuando se detecta un pico por encima de 10 ppm de la determinación basal de hidrógeno o bien si en la determinación basal los niveles son superiores a 20 ppm de hidrógeno; Negativo en caso contrario.

Los criterios de selección para los pacientes fueron: tener un TAHG positivo, tener constancia (según datos de Historia Clínica Informatizada, HPDoctor) de haber seguido un tratamiento estándar de Rifaximina 400mg cada 8 horas durante 10 días y tener el resultado de un segundo TAHG.

Se recogieron variables demográficas y epidemiológicas (antecedentes personales y factores de riesgo predisponentes a SBID) según Historia Clínica Informatizada (Tabla 2). Se analizaron las variables recogidas para identificar factores predictores de respuesta (Tabla 1).

Se realizó estudio descriptivo con medidas de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas, y distribución de frecuencias para las cualitativas. En el análisis bivariado, se tomó como variable principal el resultado del test de sobrecrecimiento TAHG tras primer tratamiento para comparación de subgrupos, utilizándose el test de la U de Mann-Whitney para variables cuantitativas, y test de la chi-cuadrado, o de Fisher en caso de observaciones inferiores a 5, para variables cualitativas. Se estableció el nivel de significación estadística en p<0,05.

Resultados

Se analizaron de forma retrospectiva un total de 224 TAHG en 170 pacientes diferentes (media de edad 51,5 años (DE 18,) y un 50% hombres (61)), de los que 35 fueron positivos (6,4%) y 25 cumplían criterios para ser incluidos en el análisis.

Los criterios de inclusión se cumplieron en 25 pacientes con diagnóstico de SBID que realizaron un tratamiento estándar de Rifaximina a dosis de 400mg/8h durante 10 días. Tras el tratamiento, al repetir el test, 14 de ellos (el 56%) persistían con TAHG positivo, es decir, el tratamiento no había sido eficaz a la hora de normalizar la flora bacteriana. Se analizaron en todos los pacientes variables epidemiológicas y clínicas recogidas en la tabla 1 para intentar identificar cuáles de ellas pueden predecir una mala respuesta al tratamiento descrito con rifaximina.

La mediana de edad de los pacientes que respondieron fue de 58 años, frente a los no respondedores cuya mediana de edad fue de 68 años. La presencia de distensión abdominal muestra una tendencia sin significación estadística a peor respuesta (p=0,12).

En el análisis bivariado se analizó la patología predisponente a padecer SBID (hepatopatía, cirugía resectiva, enfermedad inflamatoria intestinal…) y es en los pacientes con hepatopatía donde se demuestra una tendencia a una mejor respuesta a la primera línea de tratamiento con rifaximina (p=0,18)

Discusión

Uno de los principales retos en el diagnóstico del SBID es que no existe una definición consensuada. Un cultivo de aspirado yeyunal proximal con más de 105 Unidades Formadoras de Colonia por ml (UFC/ml) de bacterias se considera el patrón oro del diagnóstico. No obstante hay que tener en cuenta, además del hecho de ser una prueba invasiva no exenta de complicaciones, la dificultad técnica de obtención del material a cultivar, fácilmente contaminable por la flora de otros tramos del tubo digestivo y difícilmente reproducible, de ahí que algunas técnicas genómicas y metabólicas sugieren que hasta el 60% de la flora no se puede identificar por métodos de cultivo[8]. Con estas salvedades, otros grupos de investigadores, proclaman el diagnóstico de SBID con cifras, en cultivo de aspirado yeyunal, de tan sólo 103 UFC/ml[9], basándose en que las especies de bacterias aisladas en el aspirado yeyunal normalmente no se encuentran en la saliva ni en el estómago y sí que son colonizadoras habituales del intestino grueso.

De forma alternativa, el diagnóstico puede estar basado no en el sobrecrecimiento en sí mismo, sino en las consecuencias de éste, como los tests de aliento, no invasivos, utilizando la evaluación de hidrógeno o metano espirado[4]. Estos test diagnósticos son sencillos de llevar a cabo. Un test de hidrógeno espirado consiste en la toma de un carbohidrato al inicio del estudio (glucosa o lactulosa), una medición basal de hidrógeno espirado y la recogida del mismo a intervalos regulares. Este test ha sido validado con el patrón oro[10].

Una vez establecido el diagnóstico el siguiente reto es establecer un correcto tratamiento. Este debe valorar que el SBID es una situación de alta complejidad ya que se unen múltiples condiciones en ocasiones no modificables (cirugía resectiva, hepatopatía…), de allí que deba abarcar el soporte nutricional individualizado y el uso de antibióticos con selectividad gastrointestinal con facilidad para su aplicación cíclica y que debe garantizar la erradicación del SBID[1].

La Rifaximina es un antibiótico semi-sintético no absorbible con un amplio espectro de actividad contra microorganismos aerobios y anaerobios tanto Gram-positivos como Gram-negativos[11], [12] que ha mostrado cierta eficacia en el tratamiento de SBID12, así como en la "diarrea del viajero"[13], [14], la colitis por Clostridum difficile 15 o la enfermedad inflamatoria intestinal[16]-[18].

Si bien existen estudios bien diseñados sobre la eficacia de este antibiótico en otras patologías como la enfermedad inflamatoria[16], esto no es así en el caso del SBID donde no existen ensayos clínicos aleatorizados que avalen el uso de este antibiótico frente a otros en el tratamiento de esta patología. En la ficha técnica del producto distribuido en España, éste no cuenta con indicación específica para el síndrome que nos ocupa, quedando su indicación restringida a las situaciones recogidas en la tabla 2.

En nuestra experiencia en clínica práctica habitual decidimos instaurar en el tratamiento de primera línea la administración de rifaximina debido a ser este un antibiótico con baja absorción gastrointestinal, óptima actividad bactericida[6], [7] además de ser bien tolerado y de facilidad en su utilización de forma cíclica. Nuestro interés estriba en evaluar en nuestra serie de pacientes esta estrategia de tratamiento comprobando su eficacia o no en la erradicación del SBID. Igualmente resulta de gran interés evaluar e identificar los factores predictores de mala respuesta al mismo.

Esta muestra estudiada es pequeña e incluye varias condiciones predisponentes pero lo que se evidencia con nuestros resultados es que el SBID es una condición con mala tasa de respuesta al tratamiento con rifaximina ya que el 55.6% no responden al tratamiento. Otros estudios han mostrado tasas superiores en torno al 80%[19], [20]. Sin embargo, estos resultados favorables se encuentran en el subgrupo de pacientes con diagnóstico de síndrome de intestino irritable que se asocian a SBID. En esta serie hay una tendencia a la mejor respuesta al tratamiento con rifaximina en los pacientes que asocian una hepatopatía aunque la escasa muestra hace que tengamos que tener cautela a la hora de valorar ese resultado.

Una lectura adicional de nuestros resultados establece la necesidad de comprobar siempre la negativización del SBID por su mala tasa de respuesta y así mantener ese tratamiento cíclico con el antibiótico que consiga su negativización. La tasa de recurrencia es elevada y algunos estudios sugieren cifras del 44% a los nueve meses de un tratamiento satisfactorio[21]. Se han identificado como factores de riesgo de recurrencia de SBID la edad avanzada, el antecedente de apendicectomía en la historia clínica del paciente y el tratamiento prolongado con antisecretores. Por supuesto que la condición predisponente para el SBID es el factor de mayor trascendencia en el pronóstico final de esta entidad. Se tendrán que establecer medidas apropiadas según dicha condición (tratamiento intensivo en enfermedad inflamatoria intestinal, valoración de cirugía…) y un adecuado soporte nutricional[1].

Ante los pacientes con condiciones predisponentes para desarrollar un SBID debemos evaluar un correcto diagnóstico mediante TAHG y una valoración nutricional correcta puesto que la maldigestión asociada tendrá un impacto directo. Es imprescindible establecer un tratamiento apropiado con antibióticos cíclicos, en este sentido el uso de rifaximina se debe recomendar con cautela, tal vez en el escenario de las hepatopatías puesto que las tasas de respuesta son limitadas aunque la facilidad de su administración y su aplicabilidad cíclica pudieran constituir un beneficio claro para pacientes determinados. No obstante siempre se debe comprobar su negativización para corregir esa pauta de tratamiento antibiótico inicial elegido y modificarla si fuera necesario. El otro pilar clave es optimizar el tratamiento de la condición predisponente y un adecuado soporte nutricional.