Linfoma de célula T asociado a enteropatía: de indolente a agresivo.

Introducción

El tracto gastrointestinal es un lugar común para el asiento de los linfomas extraganglionares. Los linfomas gastrointestinales primarios son predominantemente tipo B, y las neoplasias de célula tipo T son raras y representan del 13 al 15% de los linfomas gastrointestinales. El linfoma de célula T asociado a enteropatía (EATL) es una neoplasia infrecuente, supone <5% de los linfomas periféricos de células T y constituye una complicación frecuente de la enfermedad celíaca.

Caso clínico

Varón de 59 años con antecedentes de hallazgo incidental en 2016 de adenopatías mesentéricas mediante TC abdominal en contexto de estudio de epigastralgia y cuadro constitucional, posteriormente estudiadas por hematología mediante PET-TC (Figura 1), que describe la presencia de adenopatías retroperitoneales y mesentéricas no captantes, sin poder descartar la posibilidad de afectación neoplásica linfoide madura indolente; por lo que se realiza biopsia escisional de una de las adenopatías en la que los anatomopatólogos describen una hiperplasia linfoide leve, sin signos de malignidad. Posteriormente, es diagnosticado de enfermedad celíaca en abril de 2022 por estudio de hipertransaminasemia con anticuerpos transglutaminasa positivo y HLA DQ2 +. Se realiza una endoscopia digestiva alta (EDA) y biopsias duodenales a fin de confirmación diagnóstica, describiendo un aplanamiento vellositario parcial (lesiones tipo 3a de Marsh) y linfocitosis intraepitelial (más de 6 linfocitos CD3 + por cada 20); con buena respuesta a la dieta sin gluten. En mayo de 2022 ingresa en neurología por debut de Miastenia Gravis seronegativa con inicio de tratamiento en diciembre de 2022 con Azatioprina 1mg/kg por persistencia de diplopía.

Figura 1

PET-TC realizado en 2016 donde se describe la presencia de adenopatías retroperitoneales y mesentéricas no captantes, sin poder descartar la posibilidad de afectación neoplásica linfoide madura indolente.

Ingresa en nuestro servicio en junio de 2023 por fiebre vespertina, diarrea acuosa y pérdida de más de 15 kg en los últimos 3 meses. Tras comprobar buena adherencia a dieta sin gluten, se realiza nueva EDA con toma de biopsias que describen una atrofia vellositaria intensa linfocitosis intraepitelial CD3+ que en numerosos puntos es superior a 100 linfocitos por 100 enterocitos y en promedio supera largamente los 50 linfocitos por 100 enterocitos, así como la presencia de una intensa plasmocitosis superficial junto a hipertrofia de criptas. Inmunofenotípicamente, pérdida de CD8- y reordenamiento clonal para el gen TCR gamma, en probable relación a una enfermedad celíaca refractaria tipo II.

Se completa en estudio con la realización de cápsula endoscópica con hallazgo de múltiples zonas a nivel de yeyuno, ulceradas y con engrosamiento circundante (Figura 2). Dada la tórpida evolución clínica, con persistencia de diarrea, fiebre y datos francos de desnutrición, así como los hallazgos previamente descritos en pruebas de imagen, se plantea la repetición de un PET-TC para reevaluación de adenopatías previamente estudiadas, con hallazgo en este último, de adenopatías hipermetabólicas supra e infra diafragmáticas sugestivas de proceso neoplásico (Figura 3).

Figura 2

Imágenes de capsula endoscópica con hallazgo de múltiples zonas a nivel de yeyuno, ulceradas y con engrosamiento circundante.

Figura 3

PET-TC para reevaluación de adenopatías previamente estudiadas con hallazgo de adenopatías hipermetabólicas supra e infra diafragmáticas sugestivas de proceso neoplásico.

El paciente sufre un deterioro clínico y analítico brusco en las siguiente 48 horas con datos de fallo hepático y posible hemofagocitosis asociada por lo que se plantea de forma conjunta al servicio de hematología la posibilidad de infiltración medular del proceso neoplásico por lo que se realiza una biopsia de médula ósea con resultado de infiltración por proceso linfoproliferativo T de células grandes CD30+, junto con macrófagos con signos de hemofagocitosis. Se inicia de forma urgente tratamiento empírico con quimioterapia (mini-CHOP) sin éxito, falleciendo el paciente los días siguientes por un fallo hepático agudo.

Discusión

El linfoma de célula T asociado a enteropatía (EATL) se origina de la transformación maligna de los linfocitos intraepiteliales intestinales y es la complicación neoplásica más común de la enfermedad celíaca. Predomina ligeramente en varones (54%), principalmente mayores de 50 años. Es poco común en pacientes diagnosticados tempranamente o con enfermedad celíaca de larga data, pudiendo incluso presentarse como la forma inicial de la enfermedad. Otros factores asociados a su aparición son la infección viral y la presencia del haplotipo HLA-DQ2. Aunque hay casos esporádicos, la enfermedad celíaca refractaria (ECR) tipo II se asocia fuertemente como un proceso preneoplásico.

El 90% de los casos de EATL se localizan en el intestino delgado, principalmente en el yeyuno, donde suelen encontrarse múltiples úlceras. Pueden diseminarse más allá del tracto gastrointestinal, siendo las localizaciones más relevantes los ganglios linfáticos abdominales (35%), la médula ósea (3-18%), los ganglios linfáticos pulmonares y mediastínicos (5-16%).

Clínicamente, puede presentar síntomas similares a la ECR, como diarrea, dolor abdominal, pérdida de peso e hipoalbuminemia. Por ello, las imágenes con tomografía computarizada (TC), PET-TC y cápsula endoscópica son útiles para identificar la progresión de la ECR a EATL. También puede manifestarse con vómitos debido a obstrucción intestinal, hemorragia intestinal y perforación intestinal en hasta el 50% de los pacientes. El síndrome hemofagocítico se reporta en el 16 al 40% de los casos.

La información sobre los mecanismos patogénicos es limitada debido a su rareza, aunque se ha sugerido que un microambiente inflamatorio, especialmente mediado por la vía JAK-STAT, podría tener un alto impacto en su linfomagénesis.

El diagnóstico precoz requiere un alto grado de sospecha y un examen minucioso de las biopsias intestinales. Morfológicamente, se caracteriza por una citología pleomórfica, por lo que la inmunohistoquímica es crucial para el diagnóstico. Las células neoplásicas suelen ser CD3 + CD7 +, células CD103 +, TCRβ +/-, CD4-, CD8- y CD5-, con expresión principal de CD30 y negatividad para CD56. Se ha demostrado una susceptibilidad genética en pacientes que presentan homocigosidad HLA-DQ2.5, observándose en hasta el 53,3% de los pacientes con EATL.

El pronóstico es sombrío, con tasas de supervivencia de alrededor de 1 y 5 años. No existe un tratamiento estandarizado para este linfoma agresivo. La cirugía y la quimioterapia (régimen CHOP) se consideran opciones de tratamiento, pero la EATL tiende a ser refractaria a estas terapias, con una supervivencia media general de 6 meses a pesar de su aplicación.