Self URI: This article is available from https://www.sapd.es/revista/2017/40/4/03
Fecha de recepción: 03 Junio 2017
Fecha de aceptación: 10 Julio 2017
Fecha de publicación: 31 Septiembre 2017
A. Ortega-Alonso
Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
M. García-Cortés
R.J. Andrade-Bellido
Se considera que la historia de la genética comienza en 1866, con los trabajos de Mendel, pero no es hasta finales del siglo pasado cuando se producen avances en el campo de la Hepatología, fundamentalmente en relación a enfermedades hepáticas monogénicas. El diagnóstico de estas entidades (hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson y déficit de alfa-1-antitripsina) es la principal indicación actual de la realización de estudios genéticos en práctica clínica. Pero en la mayor parte de enfermedades hepáticas subyacen variantes genéticas, que están siendo estudiados mediante análisis de GWAs. Aunque se ha identificado el valor pronóstico de algunas de estas variantes genéticas en distintas enfermedades hepáticas, dichos hallazgos carecen aún de aplicabilidad clínica.
Palabras clave: enfermedades hepáticas, estudios genéticos, GWAs.
Although the history of genetics actually begins in 1866, owing to the Mendel’s observations, its applicability to the field of hepatology is delayed, until the end of the last century when the discovery of genetic determinants of hepatic monogenic diseases came-up. Diagnosis of these entities (hereditary hemochromatosis, Wilson's disease and alpha-1-antitrypsin deficiency) is the main current indication of genetic studies in clinical practice. But in most liver diseases underlie the presence of genetic variants affecting multiple genes, which are being studied by analysis of GWAs. Some of these genetic variations seem to influence the outcome of the disease, although these findings have yet to be implemented in routine clinical practice.
Keywords: liver diseases, genetic studies, GWAs.
Aida Ortega Alonso
UGC Aparato Digestivo
Hospital Universitario Virgen de la Victoria
Campus Universitario de Teatinos, s/n.
29010 Málaga
aida_ortega_alonso@hotmail.com
En las últimas décadas, el conocimiento de los estudios genéticos y su aplicabilidad en la práctica clínica se ha ido extendiendo. En los años 90, el análisis de enfermedades monogénicas permitió detectar los genes responsables de estas patologías, como la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson y el déficit de alfa-1-antitripsina. Pero la mayor parte de enfermedades hepáticas tiene un carácter poligénico y complejo, siendo el resultado de la combinación de múltiples factores genéticos y ambientales[1].
Los análisis del GWAs (Genome-wide association studies o estudios de asociación del genoma completo) han puesto de manifiesto el trasfondo genético de varias enfermedades hepáticas complejas como la colelitiasis, enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), hepatitis virales, colangitis biliar primaria (CBP) y colangitis esclerosante primaria (CEP)[1].
En este trabajo, vamos a revisar el uso de estos estudios genéticos en las enfermedades hepáticas monogénicas y la posible utilidad de los mismos en las poligénicas de herencia compleja (Tabla 1).
Resumen de estudios genéticos en las distintas patologías hepáticas.
[i] Lista de abreviaturas: IST, índice de saturación de transferrina; A1AT, alfa-1 antitripsina; EHGNA, enfermedad hepática grasa no alcohólica; HAI, hepatitis autoinmune; CBP, colangitis biliar primaria; CEP, colangitis esclerosante primaria; HCC, hepatitis crónica C; HCB, hepatitis crónica B; DILI, hepatotoxicidad.
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una hepatopatía causada por un acúmulo excesivo de hierro en los tejidos y el consiguiente daño tisular, causado fundamentalmente por un fallo al no evitar que el hierro innecesario pase al torrente sanguíneo, en el cual está implicado la hepcidina[2], una proteína esencial en la homeostasis del hierro. La primera descripción de la enfermedad fue realizada por facultativos franceses a mediados de 1800[3], [4] como una "diabetes bronceada", pero el gen HFE (cromosoma 6, complejo de histocompatibilidad) no fue identificado y relacionado con esta entidad hasta 1996[5].
La HH asociada al gen HFE es la más frecuente y se asocia con homocigosidad para el polimorfismo 845G-A, que resulta en el cambio de un aminoácido, Cys282Tys (C282Y). La frecuencia de este polimorfismo se ha determinado en meta-análisis de población europea (36 estudios, 12.7613 individuos), detectándose una frecuencia alélica del 6,2%, aunque se han detectado variaciones en frecuencia según el área geográfica (del 12,5% en Irlanda al 0% en algunas regiones del sur de Europa). Además de este polimorfismo, existe otro "menor", el Hys63Asp (H63D), que se encuentra con mayor frecuencia en pacientes respecto a controles. Tiene una frecuencia alélica del 14% y menor variabilidad geográfica[6].
Si nos centramos en los pacientes sintomáticos, el mismo meta-análisis europeo antes referido pone de manifiesto que más del 80% de los pacientes con HH son homocigóticos para C282Y, encontrándose heterocigosidad compuesta (C282Y, H63D) en un 5,3% de los mismos. En los controles, estas frecuencias fueron del 0,6% y 1,3%, respectivamente[6].
Cabe destacar que en el desarrollo de la enfermedad, además de un individuo predispuesto, con el polimorfismo C282Y, es necesaria la concurrencia de factores del huésped o ambientales para que tenga expresividad clínica (embarazo, polimorfismos en otros genes reguladores de la hepcidina, hepatitis virales o el consumo de alcohol, entre otros), lo que pone de manifiesto la baja penetrancia del trastorno genético, en torno al 13%[2].
En base a las recomendaciones de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, el estudio genético HFE debe solicitarse en aquellos pacientes con hepatopatía crónica de causa no filiada, que presentan hiperferritinemia y un índice de saturación de transferrina superior al 45%. Se puede valorar su realización en casos de porfiria cutánea tarda, condrocalcinosis, carcinoma hepatocelular y diabetes mellitus tipo 1[6].
Este trastorno, autosómico recesivo con expresión codominante, surge de mutaciones en el gen SERPINA-1, localizado en el cromosoma 14, fundamentalmente el cambio Glu264Val y Glu342Leu (variante alélica PiZ). Este gen codifica la proteína alfa-1-antitripsina (A1AT), un tipo de serpina que actúa como inhibidor enzimático, impidiendo, entre otras funciones, el daño de la elastasa de neutrófilos sobre el tejido pulmonar[1], [7].
Se han identificado 4 variantes alélicas:
- PiM: la más frecuente.
- PiZ: es el alelo mutado más frecuente, sintetizando una A1AT deficiente; los individuos homocigóticos (PiZZ) desarrollan una deficiencia severa.
- PiS: un alelo que condiciona una deficiencia funcional, sólo tiene consecuencias clínicas en heterocigóticos compuestos con otro alelo mutado (ej PiSZ).
- PiQO o alelos nulos, que conducen a la ausencia de producción de RNAm o proteína.
La variante PiZ tiene una alta prevalencia en caucásicos de ascendencia europea, siendo uno de los trastornos metabólicos más frecuentes[8].
El déficit de A1AT se puede manifestar como disfunción hepática con inicio desde la infancia a la edad adulta, además de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o bronquiectasias, característico en individuos mayores de 30 años.
La determinación de los niveles séricos de A1AT constituyen el "gold standard" para el diagnóstico de la enfermedad, aunque realizar el genotipo de los pacientes permite también estimarlos de forma indirecta. La severidad de la enfermedad va a depender del genotipo y del nivel resultante de A1AT sérica, siendo la variante PiZZ la más severa[8].
No todos los individuos portadores de la variante de riesgo desarrollan una enfermedad hepática clínicamente relevante, por lo que aún es un desafío predecir las consecuencias del déficit en base a los resultados del test genético. Se ha observado en los pacientes con la variante PiZ en heterocigosis y afectos por otra enfermedad hepática, una asociación con estadios avanzados de fibrosis y cirrosis[9]. De igual forma, esta variante se asocia con hepatopatía en pacientes con fibrosis quística y mayor riesgo de desarrollo de hipertensión portal[1], [10].
No existen recomendaciones en las guías clínicas de las principales asociaciones para el estudio del hígado, pero en base a los datos de la literatura, estaría indicado solicitar el estudio genético en pacientes con una enfermedad hepática de causa no aclarada y niveles bajos de A1AT de forma persistente.
La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno hereditario autosómico recesivo, en el cual existe una alteración en la homeostasis del cobre, siendo deficiente su excreción biliar, lo que causa una acumulación tisular, sobre todo a nivel del hígado y del cerebro[11].
Está causada por mutaciones en el gen ATP7B del cromosoma 13, identificado en 1993; habiéndose descrito, hasta la fecha, más de 500 diferentes, aunque son unas 380 de estas las que están relacionadas con la enfermedad y se recogen en una base de datos online de la Universidad de Alberta[11], [12]. La frecuencia de mutaciones determinadas depende del área geográfica siendo por ejemplo, la H1069Q predominante en Europa (central, este y noreste) y la M645R en España[13]; lo que complica el diagnóstico genético, además de que la mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos[11].
La afectación hepática puede oscilar desde individuos asintomáticos con hipertransaminasemia a fallo hepático agudo asociado a anemia hemolítica coombs negativo. Los síntomas neurológicos suelen presentarse de forma más tardía que la enfermedad hepática, de predominio en la tercera década de la vida, aunque puede estar presente desde la infancia[14].
En base a las recomendaciones de la Asociación Europea y Americana para el Estudio del Hígado[11], [14], se recomienda solicitar el estudio genético en individuos en los que el diagnóstico es difícil de establecer por test clínicos y bioquímicos, además de en familiares de primer grado. Para ayudar en el proceso diagnóstico, en ambas guías clínicas se recogen algoritmos diagnósticos para aplicar en pacientes con sospecha de la enfermedad e indicar el estudio genético. El algoritmo de la asociación americana recomienda realizarlo en los siguientes casos: anillo de Kayser-Fleischer presente, ceruloplasmina superior a 20 mg/dL, cobre en orina de 24 horas superior a 40 mcg y peso de cobre en tejido hepático seco inferior a 250 mcg/g; o bien, Kayser-Fleischer ausente, ceruloplasmina inferior a 20 mg/dL, cobre en orina de 24 horas superior a 40 mcg y peso de cobre en tejido seco entre 50 a 250 mcg/g. En la guía europea, el algoritmo diagnóstico se basa en el sistema de puntuación de Leipzig, recomendando su realización cuando el score en base a síntomas típicos (extrapiramidalismo, anillo de Kayser-Fleischer y ceruloplasmina) es 0-1, el cobre en orina de 24 horas es superior a 1,6 micromoles y el cobre hepático es normal o inferior a 4 micromoles/g.
De igual forma, es muy importante el cribado genético en familiares de un paciente afecto, ya que la probabilidad de que un hermano sea homocigoto y desarrolle la enfermedad es del 25%. En el caso de los hijos, la probabilidad desciende a un 0,5%, pero se recomienda igualmente por la importancia del diagnóstico precoz de la enfermedad[11].
La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) es la enfermedad hepática más frecuente en países occidentales, oscilando su frecuencia entre 17% a 46%, según las series consultadas; y en estrecha relación con el síndrome metabólico[15].
Desde el punto de vista genético, el primer análisis de GWAs (Genome-wide association study o estudios de asociación del genoma completo) en pacientes con EHGNA fue realizado en 200816 y puso de manifiesto la asociación de una mutación del gen PNPLA3 (Ile148Met) con esta enfermedad hepática. Aproximadamente un 40% de individuos caucásicos presenta un alelo mutado de este gen[15]. La trascendencia de este gen ha sido confirmada posteriormente en varias cohortes con grupos étnicos diferentes, evidenciando un aumento de riesgo en estos pacientes al respecto de mayor necroinflamación, fibrosis avanzada e incluso hepatocarcinoma[17]-[21]. En un estudio de 100 individuos caucásicos con EHGNA y CHC, comparados con otros 275 controles con EHGNA sin hepatocarcinoma, se evidenció una odds ratio (OR) de 5,05 para el desarrollo de dicha neoplasia en los portadores homocigotos de este alelo, que ascendía a 12,19 al compararlo con una cohorte de población general de Reino Unido[22].
Recientemente, se ha identificado que el gen TM6SF2 (variante E167K)[23], [24] produce un incremento de la susceptibilidad para EHGNA y fibrosis hepática, aunque parece conferir protección contra eventos cardiovasculares. Los autores argumentan que la inhibición de la secreción de VLDL del hígado protegería frente a enfermedad cardiovascular, pero incrementa el riesgo de enfermedad hepática severa. Esta variante alélica está presente en un 15% de caucásicos.
Aunque los portadores de las variantes descritas presentan un mayor riesgo de EHGNA y mayor fibrosis, actualmente las guías clínicas no recomiendan su determinación sistemática[15].
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad hepática crónica de causa desconocida, que afecta fundamentalmente al sexo femenino y se caracteriza por hipergammaglobulinemia, presencia de autoanticuerpos circulantes, asociación con HLA, evidencia de hepatitis de la interfase en la biopsia y buena respuesta a terapia inmunosupresora[25].
La asociación genética más importante de la HAI es con los algunos antígenos HLA de clase II, región localizada en el brazo corto del cromosoma 6[26], en concreto con el HLA DR3 (DRB1*0301) y DR4 (DRB1*0401), que confieren susceptibilidad a la HAI tipo 1 en Europa y Norte América y su presencia forma parte del score diagnóstico de la enfermedad. Por otra parte, la HAI tipo 2 está más asociada con el HLA DR 3 y DR 7 (DRB1*0701)[27], [28]. En un estudio reciente del grupo danés de HAI se identificó el HLA DR3 como el principal modificador genético de la severidad de la enfermedad y la presencia de fibrosis al diagnóstico[29].
En el primer GWAs de HAI, realizado en 2014, se confirmaron las asociaciones con HLA de clase II antes mencionadas, identificadas en estudios de genes candidatos, y se identificó una variante del gen SH2B3 como el primer factor de riesgo genético (no HLA) para el desarrollo de HAI tipo 1[30].
La colangitis biliar primaria (CBP) es un trastorno colestásico crónico, que afecta primordialmente a mujeres, y puede presentarse con astenia, ictericia o prurito, aunque la mayor parte de los pacientes se diagnostican en fase asintomática. Los anticuerpos antimitocondriales (AMA) son característicos de la enfermedad y están presentes en el 90% de los pacientes[31].
Un GWAs realizado en 2009 con 2.072 individuos norteamericanos (536 afectos de CBP y 1.536 controles) puso de manifiesto una fuerte asociación de la enfermedad con el HLA-DQB1, y algo menor con dos polimorfismos en el locus IL-12A, lo que sugiere que la IL-12 es relevante en la patofisiología de la CBP[32]. Estos hallazgos fueron confirmados posteriormente en una cohorte italiana, además de identificar asociación con el IRF5-TNPO3, presente también en otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico[33].
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una hepatopatía crónica caracterizada por inflamación y fibrosis tanto de conductos biliares intrahepáticos como extrahepáticos, que produce estenosis multifocales. Hasta un 80% de los pacientes presentan una enfermedad inflamatoria intestinal concomitante, fundamentalmente colitis ulcerosa[31].
Un GWAs realizado en 2010 con una cohorte noruega, y posteriormente validado en individuos europeos, demostró una asociación fuerte con variantes cercanas al HLA-B, que ha sido recientemente confirmado, además de identificar cuatro nuevos loci de riesgo. En este mismo estudio se ha sugerido que la correlación genética entre CEP y colitis ulcerosa es significativamente mayor que entre la CEP y la enfermedad de Crohn[34], [35].
La infección por el virus de la Hepatitis C es una de las principales causas de enfermedad crónica hepática en el mundo, se estima que hay 180 millones de individuos en el mundo con Hepatitis Crónica C (HCC). Las consecuencias de la misma pueden variar desde mínimos cambios histológicos a fibrosis avanzada o cirrosis, con o sin carcinoma hepatocelular. En los últimos años se dispone de nuevos tratamientos antivirales de acción directa, con espectaculares tasas de respuesta y una baja tasa de efectos adversos[36].
En los primeros GWAs realizados en pacientes con HCC se puso de manifiesto la importancia del gen IL28B, y de los pacientes homocigóticos para el alelo C, lo que comportaba una mayor tasa de respuesta viral sostenida, en pacientes tratados con biterapia. Este hecho se ha confirmado en varias cohortes[37]-[39].
En un estudio de 2010 se genotiparon 1.008 individuos procedentes de seis cohortes con marcadores del virus, algunos con aclaramiento espontáneo (n=388) y otros con infección persistente (n=620), mostrando como el polimorfismo CC de la IL28B se relacionaba con el aclaramiento espontáneo del virus, tanto en pacientes europeos como de ancestros africanos[40].
Desde el punto de vista clínico, en el año 2012, se recogía su determinación en el Informe de Utilidad Terapéutica emitido por el Ministerio de Sanidad para el tratamiento con triple terapia con los nuevos inhibidores de proteasa[41]. En pacientes monoinfectados naïve, con grado de fibrosis F2, se recomendaba tratar con la triple terapia a los pacientes con genotipo TT o CT; indicando la biterapia en los CC, por su alta tasa de respuesta.
Aunque las anteriores recomendaciones han quedado obsoletas con la llegada de los antivirales de acción directa, en el último documento de consenso sobre virus de la Hepatitis C publicado por la Asociación Española para el Estudio del Hígado[42] se recomienda determinar el genotipo de la IL28B en casos de Hepatitis C Aguda, como uno de los predictores de eliminación espontánea del virus y que guiaría en la decisión de indicar tratamiento antiviral.
Por otra parte, en otro GWAs realizado en 308 pacientes, se detectaron variantes funcionales del gen ITPA como protectoras contra la anemia hemolítica inducida por ribavirina y una menor necesidad de ajuste de dosis del fármaco[43].
Se estima que entre 350-400 millones de personas son portadoras del antígeno de superficie del Virus de la Hepatitis B (VHB). La aparición de cirrosis a 5 años en pacientes no tratados con Hepatitis Crónica B (HCB) oscila entre el 8% y 20%, con una tasa de descompensación del 20%, cuya aparición confiere un mal pronóstico. La incidencia anual del CHC varía entre el 2% al 5%, cuando ya se ha establecido la cirrosis[44].
En un GWAs realizado en 2009 en una cohorte japonesa (786 individuos con HCB y 2.201 controles) se identificó una asociación significativa con variantes en la región del HLA-DPA1 y HLA-DPB1, que confieren protección frente a la infección crónica[45].
Otro análisis posterior realizado en población china detectó un polimorfismo en la región HLA-DR con una fuerte asociación con la ausencia de respuesta a la vacunación frente al VHB[46].
La hepatotoxicidad farmacológica es una de las enfermedades hepáticas de más difícil diagnóstico, fundamentalmente por la ausencia de biomarcadores específicos[47].
En los estudios GWAs realizados en grupos de casos se encontró asociación con alelos HLA para algunos fármacos, como la flucloxacilina, amoxicilina-clavulánico, ximelagatran, lapatinib o lumiracoxib[48]-[53].
Un análisis más reciente en 878 casos de toxicidad por múltiples fármacos, excluyendo la flucloxacilina y la amoxicilina-clavulánico, puso de manifiesto una asociación significativa con el HLA-A*33:01, sobre todo con la terbinafina, fenofibrato y ticlopidina[54].
Actualmente, en práctica clínica, la identificación de factores genéticos tiene un valor muy limitado para identificar individuos susceptibles, y no se recomienda la determinación de estos alelos antes de iniciar el tratamiento farmacológico; a excepción quizás de la determinación del gen de la Polimerasa Gamma Mitoncondrial (POLG) antes del tratamiento con ácido valproico en niños, ya que su mutación incrementa notablemente el riesgo de toxicidad hepática potencialmente grave, por este antiepiléptico[55]. En general, la determinación de los alelos de riesgo de hepatotoxicidad no tiene valor predictivo positivo (para identificar sujetos susceptibles) pero en determinados supuestos (sujetos que toman dos fármacos con potencial hepatotóxico, uno de los cuales se asocia con un gen de riesgo) o para descartar hepatotoxicidad en caso de ausencia del alelo de riesgo, se ha sugerido su utilidad diagnóstica por su alto valor predictivo negativo[56].
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