Papel de los granulocitoaféresis en la colitis ulcerosa corticodependiente. Resultados a largo plazo.

Introducción

Las enfermedades inflamatorias intestinales (EII) engloban una serie de enfermedades crónicas donde la CU y la enfermedad de Crohn son las más relevantes. La etiología es multifactorial, estando implicados factores genéticos y ambientales que condicionan una respuesta inmune anómala en la mucosa intestinal con consecuencias locales y sistémicas[1]. El objetivo terapéutico fundamental es conseguir la remisión en el brote agudo y mantenerla a largo plazo, todo ello a través de la máxima eficacia terapéutica y menor toxicidad posible.

Los fármacos utilizados para el manejo de la enfermedad dependerán de si buscamos la remisión o el mantenimiento de la respuesta, siendo en todos los casos el objetivo final el control de un sistema inmune anormalmente reactivo. En los brotes agudos los utilizados clásicamente son los corticoides y aminosalicilatos mientras que como tratamiento de mantenimiento los empleados son los IMMs tiopurínicos (azatioprina y 6-mercaptopurina) y BLGs siendo los anti-TNF los más conocidos y representativos. La aparición de estos últimos han supuesto un gran avance en el tratamiento de la EII, demostrando gran eficacia en el control y mantenimiento de la CU[2],[3].

Desgraciadamente tras años de utilización de estos fármacos nos encontramos con un pool de pacientes que son refractarios a los mismos, pierden eficacia, existe contraindicación para su uso o han provocado efectos secundarios. Simultáneamente al desarrollo de los BLGs, se evaluaron en Japón distintos sistemas de extracción mediante aféresis de sustancias mediadoras de la inflamación del torrente sanguíneo. Las técnicas de aféresis tienen la ventaja frente a los tratamientos habituales de sus escasos efectos secundarios. Los resultados iniciales fueron alentadores[4] y la técnica se introdujo en Europa como una terapia alternativa en pacientes con EII que no respondían a los tratamientos habituales, especialmente en CU. Sin embargo, el hecho de que estos resultados se basaran en estudios poco robustos metodológicamente y la ineficacia demostrada en un ensayo clínico comparado con columnas ficticias[5] ha enfriado las expectativas creadas en los países occidentales y la técnica no ha llegado a implantarse de forma generalizada.

Nos planteamos como objetivo evaluar la evolución a largo plazo de pacientes con CU corticodependiente tratados mediante GMA, especialmente en función de la refractariedad a otros tratamientos convencionales e intentar esclarecer el papel y el lugar de la GMA en el algoritmo terapéutico de la CU.

Material y métodos

Se llevó a cabo un estudio descriptivo retrospectivo de una muestra de pacientes consecutivos con CU corticodependiente en los que se realizó GMA como tratamiento en algún momento de la evolución de la EII en nuestro centro entre febrero de 2008 y mayo de 2016.

Metodología de la aféresis

Cada sesión de aféresis consistía en un volumen de filtrado de 1.800 ml de sangre con velocidad de bombeo de 30 ml/minuto mediante sendos abordajes venosos antecubitales con catéteres intravasculares 18 G (Figura 1). Cada sesión se programó para un tiempo de 60 minutos y en régimen de hospital de día requiriendo de un profesional de enfermería entrenado específicamente para la técnica. Empleamos filtros de acetato de celulosa (Adacolumn®, Otsuka Pharmaceuticals. Japan Inmunoresearch Laboratories, Takasaki, Japan). No hubo un protocolo estandarizado sobre el número de sesiones semanales ni del total de sesiones realizadas, si bien la mayoría de los pacientes fueron tratados con dos sesiones de aféresis semanales las dos primeras semanas y posteriormente una semanal durante tres semanas consecutivas hasta un total de siete. En algunos pacientes, según criterio del facultativo responsable, se prescribieron sesiones de aféresis de mantenimiento mensuales o bimensuales para el mantenimiento tras obtener buena respuesta y ante la ausencia o fracaso de otras opciones terapéuticas.

Figura 1

Esquema del procedimiento del sistema de aféresis.

Resultados

En la Tabla 1 se describen las características basales de los 35 pacientes incluidos. La edad media al inicio de la GMA fue de 41,8±13,9 años (rango 14-65), con un tiempo de evolución de la enfermedad al inicio de la misma de 5,29±5,6 años (rango 0-22).

Entre los 15 pacientes del grupo A, 8 iniciaron tiopurinas pero las suspendieron antes de cuatro meses por efectos secundarios; los 9 pacientes del grupo B se habían tratado con tiopurinas y uno además metotrexato; de los 11 pacientes del grupo C 9 se habían tratado con infliximab y 2 con adalimumab. Por otra parte, 34 pacientes (97%) mantienen tratamiento con salicilatos, 15 (43%) con IMMs y 8 (22,9%) con BLGs concomitantes a la GMA. El tiempo medio de seguimiento de los pacientes tras GMA fue de 50,23±31,8 meses (6-97). Un total de seis pacientes se sometieron a aféresis mensual de mantenimiento temporalmente (menos de seis meses) y uno cada dos meses hasta el fin del seguimiento.

El 20% de los pacientes (7/35) permanecieron en remisión libre de esteroides sin precisar progresar en el tratamiento a lo largo del seguimiento, siendo la probabilidad a 1, 2 y 3 años del 36%, 26% y 15%, respectivamente (Figura 2A). En función del fallo farmacológico previo apreciamos:

En el grupo A, 4 de los 15 pacientes (26,7%) quedaron en remisión libre de esteroides. Precisaron escalada terapéutica 10 pacientes (66,7%), progresando 8 a IMMs y dos a BLGs. El paciente restante se mantuvo con corticoterapia a demanda por desarrollo de neoplasia.

En el grupo B ningún paciente consiguió remisión libre de esteroides, de los 9 pacientes 7 (77,8%) precisaron escalada terapéutica a BLGs y dos se mantuvieron con esteroides a demanda con clara disminución de la necesidad de los mismos. Ninguno requirió colectomía.

En el grupo C, 3 de los 11 pacientes (27,3%) quedaron en remisión libre de esteroides y en otros 3 pacientes se consigue incluso desescalar en el tratamiento (1 por buena evolución, otro por neoplasia -sigue necesitando esteroides en mucha menor cuantía- y otro por mejoría). Cuatro pacientes se intervienen a los 2, 4, 6 y 16 meses pero se consigue evitar la colectomía en 7 (63,6%).

La probabilidad de estar en remisión libre de esteroides al año en pacientes naïve es del 35%, en fallo a IMM del 11% y tras fallo a BLGs del 54%; p 0,16 (Figura 2B).

Figura 2

Probabilidad de remisión libre de esteroides tras la GMA en el global de pacientes (A) y según fracasos terapéuticos previos (B).

Por otra parte, la probabilidad de no precisar progresar en el escalón terapéutico es en el global de los pacientes del 60%, 46% y 41% a los 1, 2 y 3 años (Figura 3A); siendo al año del 67%, 33% y 72% en los grupos A, B y C respectivamente; p 0,08 (Figura 3B).

Figura 3

Probabilidad de escalada terapéutica tras la GMA en el global de pacientes (A) y según fracasos terapéuticos previos (B).

Ninguna de las otras variables analizadas, incluyendo el grado de actividad endoscópica de la colitis y el valor de la proteína C reactiva basal, influyó negativamente sobre la eficacia de la aféresis (Tabla 2). Desde el punto de vista de la seguridad, no hubo eventos adversos mayores. Se produjo un descenso de la cifra de monocitos y linfocitos, este último no significativo y sin repercusión clínica en ninguno de los casos (Tabla 3).

Discusión

Nuestro estudio es un análisis retrospectivo de la eficacia de la GMA en la CU corticodependiente, con el objetivo fundamental de conocer el papel real en práctica clínica de la técnica en estos pacientes a la hora de evitar la escalada terapéutica y sobre todo la colectomía. Aunque los resultados puedan parecer desalentadores, queremos empezar destacando que en pacientes en los que la única alternativa terapéutica es la colectomía al haber fracasado el tratamiento IMM y BLG, la GMA la evita hasta en dos tercios de los casos. A partir de aquí intentamos analizar en qué escenarios realmente es útil la GMA.

Existen varios tipos de técnicas de aféresis, según se basen en sistemas de adsorción o centrifugación, siendo los primeros los más usados. Entre los sistemas de adsorción, el de GMA con Adacolum® es el más empleado en nuestro medio y permite adsorber un 65% de granulocitos, 55% de monocitos y solo un 2% de linfocitos. La disminución del reservorio de leucocitos activados en la circulación sistémica condiciona una reducción de las citoquinas inflamatorias y aumento de mediadores antiinflamatorios[6].

El papel de la aféresis ha sido evaluado tanto en enfermedad de Crohn como en CU, con mejores resultados en ésta última. Fernández Pérez et al.[7] evaluaron la eficacia de la GMF en 18 pacientes en régimen de inducción y mantenimiento tanto en enfermedad de Crohn como en CU activa corticodependiente y corticorefractaria cuyos resultados demostraron unos ratios de respuesta y remisión similares en ambos grupos, sin embargo el de recaída fue mucho mayor en aquellos con enfermedad de Crohn. Con posterioridad fue evaluada únicamente en enfermedad de Crohn moderada-severa activa en un estudio multicéntrico controlado con placebo (columna ficticia) llevado a cabo por Sands et al.[8] que incluyó 235 pacientes, donde la GMA no demostró ser eficaz en inducir la respuesta o remisión clínica frente al grupo control. Así pues, los resultados que permiten posicionar la aféresis en la enfermedad de Crohn son escasos y heterogéneos, y las pautas evaluadas hasta el momento indican que la aféresis podría tener utilidad en inducir la remisión pero no en mantenerla, pudiendo considerarse solo en casos de fracaso o contraindicación de la terapia convencional.

A mediados de los años 90 empiezan a emerger en Japón las técnicas de aféresis con muy buenos resultados en las series publicadas en CU, con tasas de remisión en las formas refractarias y dependientes de esteroides que en algunos estudios llegan a ser hasta del 90%[9]-[11]. Un estudio multicéntrico evaluó la eficacia de GMA en 70 pacientes con CU activa comparando con prednisolona intravenosa. La aféresis mostró resultados comparables o incluso superiores a los esteroides aunque con una respuesta clínica más lenta[12]. Todo esto hace que la Guía de Consenso Asia-Pacífico[13] sobre CU haga referencia explícita a su papel terapéutico, con especial énfasis a la población japonesa al ser la procedencia de los estudios. Recientemente Lai et al.[14] publicaron un estudio retrospectivo multicéntrico que fue el primero que evaluó eficacia y seguridad de GMA en población china con CU tras fracaso a terapéuticas de primera línea o situación de corticodependencia o corticorefractariedad. La tasa de eficacia fue alta (70%) y la técnica fue bien tolerada; un índice de Mayo bajo seleccionó pacientes buenos respondedores. Sin embargo, una de las principales críticas es que estas recomendaciones se basan en series observacionales sin grupo control o abiertas, con escaso número de pacientes que además son muy heterogéneos (corticorefractarios, corticodependientes o fracaso a inmunosupresores previos).

En Europa y América, existe controversia acerca del posicionamiento en cuanto a la utilidad de la aféresis. Sands et al.[5] publicaron un ensayo clínico doble ciego, comparando la aféresis con columna ficticia que incluyó 168 pacientes con CU moderada-severa sin respuesta o intolerante a los tratamientos convencionales y no apreció ningún beneficio en lo que se refiere a remisión o respuesta ni clínica ni endoscópica. Contrariamente, un metaanálisis reciente incluye un total de nueve estudios y casi 900 pacientes y llega a la conclusión de que la aféresis no es inferior a los esteroides a la hora de conseguir la remisión y respuesta en el global de CU y en los casos graves, si bien tienen el inconveniente de los estudios antes referidos[15]. En la actualidad se está llevando a cabo un ensayo abierto de un solo brazo comparando la eficacia de la aféresis en los pacientes con CU moderada-grave corticodependiente tras fracaso a inmunosupresores (97%) o biológicos (42%) (estudio ART) diseñado para ver respuesta a 96 semanas. De momento solo se han publicado los resultados a semana 12 en 84 pacientes donde se consigue remisión primaria en el 39% de los pacientes y respuesta en el 56% siendo superior en los fallos a IMMs (57%) que en los fallos a BLGs o a ambos (sobre el 40%). La remisión y respuesta sin esteroides en semana 12 es del 23 y 36% respectivamente[16]. Aunque son series difícilmente comparables por heterogéneas y la definición de respuesta es muy diferente, la tasa de remisión libre de esteroides entre nuestros pacientes es similar (20%) incluso tras un mayor tiempo de seguimiento. Si lo comparamos con los resultados a un año de un estudio retrospectivo español de práctica clínica, que incluye 142 pacientes con CU (69% tras fallo a IS y 23% a IFX), los resultados son superponibles a los nuestros pues observan que la tercera parte de los pacientes con CU dependiente de esteroides no los precisan tras la aféresis[17], resultado prácticamente idéntico al 36% de nuestra serie.

Con todos estos datos, existen discrepancias en las recomendaciones de los documentos de consenso; las Guía de la American College of Gastroenterology y una reciente guía canadiense no incluyen la aféresis como alternativa terapéutica[18],[19], a diferencia de la última guía de la European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO) que la incluyen dentro de los tratamientos alternativos sobre cuya eficacia no hay evidencia suficiente al respecto[20]. A nivel nacional, existen varios documentos de consenso que remarcan la utilidad de la GMA en CU tanto para inducir la remisión como de mantenimiento.

Hay circunstancias aún no aclaradas cómo cuáles son los factores que predicen una mejor respuesta a la aféresis o la eficacia de la intensificación para conseguir la remisión (más de una sesión semanal), que parece ser útil sobre todo en pacientes refractarios a esteroides donde la respuesta es más pobre[21]. La eficacia de las sesiones de aféresis de mantenimiento está también por dilucidar, aunque sesiones mensuales parecen prevenir la recaída de CU en pacientes que han alcanzado la remisión a través de GMA semanal, especialmente en aquellos que han reducido la dosis de corticoides al inicio del tratamiento de mantenimiento[22]. Es difícil en nuestra serie por número de pacientes y ser retrospectiva sacar conclusiones al respecto, pero creemos que hay pacientes que pueden beneficiarse de las mismas, sobre todo cuando no tenemos otras alternativas. En nuestra serie uno de nuestros pacientes tiene un rabdomiosarcoma, con la consiguiente limitación terapéutica, que tras dos años de aféresis de mantenimiento han evolucionado favorablemente evitando la colectomía. Sobre lo que no hay controversia entre autores ni entre los resultados de los diferentes estudios realizados es en la seguridad de la técnica, sin haberse reportado efectos secundarios relevantes de la misma[23]. En nuestra serie el principal problema reportado es el acceso venoso, que impide la técnica en casi un 5% los pacientes. Aunque encontramos un déficit tras la GMA en las cifras de linfocitos y monocitos no tienen repercusión clínica alguna en el desarrollo de procesos infecciosos.

Con todo esto consideramos que es lo más relevante de nuestro estudio es posicionar la aféresis en el algoritmo terapéutico de la CU dependiente de esteroides, circunstancia sobre la cual tampoco existe acuerdo. Analizando nuestra serie, entre los pacientes naïve a IMMs y BLGs la respuesta libre de esteroides al año fue del 35%, pero además atrasa el uso de otras opciones terapéuticas de modo que tras el primer año de seguimiento el 60% de los pacientes no precisan progresar en el tratamiento. Sin embargo el alto coste de la técnica y la existencia de dichas alternativas farmacológicas de eficacia demostrada para el control de la enfermedad nos hace decantarnos a favor del uso de IMMs y BLGs antes la GMA salvo en casos de antecedentes neoplásicos o contraindicación de dichos fármacos. En el caso de los pacientes con fallo solo a IMMs la respuesta a la aféresis es realmente pobre y creemos que no está indicado sino tratar directamente con BLGs, si bien asumimos el sesgo que implica la posibilidad de poder usar una alternativa no agresiva como sería la terapia BLG en caso de no respuesta, lo que implica fallo de la GMA según los criterios que hemos establecido; esto podría justificar la diferencia con el estudio ART donde la respuesta es superior en los pacientes que fallan a IMMs respecto a los refractarios a BLGs. Sin embargo, en los pacientes con fallo a IMMs y BLGs al ser el siguiente paso la colectomía en práctica clínica intentamos evitarla con la consiguiente no progresión terapéutica y éxito de la GMA. Sin embargo, es este último grupo de pacientes consideramos que lo más destacable es que evitamos la colectomía en 7/11 (63%), pero además de ellos en 3 se suspende finalmente el BLG y otros 3 siguen con anti-TNF pero sin precisar esteroides. Por tanto, consideramos que es un tratamiento que debemos utilizar siempre en pacientes corticodependientes refractarios a IMMs y BLGs antes de la cirugía.

Como limitaciones de nuestro estudio decir que se trata de un estudio retrospectivo con lo que ello conlleva, además del bajo número de pacientes, si bien no deja de ser relevante si lo consideramos con series publicadas. Por otra parte, el régimen de número de sesiones semanales en inducción y mantenimiento ha sido heterogéneo, al no existir un protocolo estandarizado para el mismo. Además, no se utilizaron índices clínicos ni endoscópicos para definir respuesta o fracaso de los tratamientos realizados o de la GMA. A pesar de las limitaciones, estos resultados son concordantes con lo descrito en la literatura más relevante.

Conclusiones

En nuestro estudio, la quinta parte de los pacientes con CU corticodependiente tratados con aféresis consiguen quedar en remisión tras una media de seguimiento de más de cuatro años en los que no precisan progresar en el tratamiento ni utilizar esteroides. Es en los refractarios a BLGs donde el beneficio parece más claro, permitiendo evitar la colectomía en un porcentaje importante. No apreciamos beneficio en los refractarios a IMMs y en los naive está limitado por el alto coste y la existencia de alternativas terapéuticas de eficacia demostrada aunque no exentas de efectos secundarios.

En nuestra opinión, según los resultados obtenidos de nuestro estudio y los descritos en la literatura, las técnicas de aféresis debería considerarse una opción válida y útil en casos seleccionados de pacientes, como en situaciones en las que no sea posible el uso de las terapias convencionales (por contraindicación o efectos secundarios) así como en aquellos en los que fracasan las últimas líneas de tratamiento resultando aquí la aféresis la última opción válida previa a la cirugía.