Maya Miles D1, Cordero Varela JA1, Gallego Durán R1, Gil Gómez A1, Montero Vallejo R1, Rojas Álvarez-Ossorio Á1, Muñoz Hernández R1, Gato Zambrano S1, Giráldez Jimenez M2, Ampuero Herrojo J3, Romero Gómez M3
1Grupo Investigación. Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío, Sevilla. 2Departamento Gastroenterología y Hepatología. Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío, Sevilla. 3UGC Aparato Digestivo. Complejo Hospitalario Regional Virgen del Rocío, Sevilla.
Búsqueda de biomarcadores genéticos de esteatohepatitis y/o fibrosis en pacientes con enfermedad hepática metabólica grasa (EHMG).
Los datos de expresión génica proceden de Gene Expression Omnibus (GEO) (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/), un servidor en el que pueden encontrarse datos no procesados de tipo “genome wide”. Se incluyeron datos de expresión génica de: 1) Siete cohortes de pacientes (n=380) clasificados usando el NAS score como: a) controles (ausencia de EHMG); b) esteatosis simple y ; c) esteatohepatitis. 2) Cuatro cohortes de pacientes con EHMG (n=245) que han sido clasificados según estadio de fibrosis usando el índice Kleiner en: a) Fibrosis leve (F0-F1); b) Fibrosis significativa (F2-F4). Los datos se han analizado como cohortes únicas que han sido normalizadas con la aplicación RMA (R studio). El punto de corte para identificar genes se ha establecido en un False Discovery Rate (FDR) <0,05 y diferencias de expresión (DE) superiores a 1.4 veces (tabla 1). Para evaluar su posible utilidad terapéutica, hemos comparado los datos obtenidos en pacientes con datos de expresión génica obtenidos de 2 modelos in vitro: 1) hepatocitos primarios (PHHs) tratados con ácido palmítico, oleico y TNF-α para promover inflamación y la acumulación de grasa y; 2) células hepáticas estrelladas (HSCs) en proceso de activación.
Se detectaron cinco genes que aumentan su expresión de forma significativa en pacientes con esteatohepatitis: ME1 DE: 1,53, CXCL10 DE: 1,53, FABP4 DE: 1,49, FST DE: -1,45, P4HA1 DE: -1,49. ME1 también se expresa de forma significativa en células hepáticas estrelladas activadas (DE: 1,53 p: 2,03x10-6; FDR: 3,92x10-4) (Tabla 1). Cincuenta y cinco genes mostraron una expresión diferencial en pacientes con fibrosis significativa, 60 si consideramos una FDR<0,1 (indicados con letra roja) (Tabla 2). Entre ellos encontramos un gen que codifica una proteína transmembrana que no ha sido previamente asociada a fibrosis y que hemos denominado TPAFC (Transmembrane Protein Advanced Fibrosis Candidate). TPAFC presenta un aumento significativo en pacientes con fibrosis (DE: 1,75p: 2,34x10-10; FDR: 1,23x10-6) así como en células hepáticas estrelladas activadas (DE: 3,72 p: 4,00x10-9; FDR: 2,11x10-5).
El análisis de la expresión diferencial de genes integrando datos de múltiples cohortes de pacientes con EHMG nos ha permitido identificar un nuevo gen asociado a fibrosis significativa. Su sobreexpresión en células hepáticas estrelladas activadas avala un posible papel patogénico de la proteína transmembrana en el proceso de fibrogénesis.
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